می توانیم با ویرایش DNA یک فرد بیماری را درمان کنیم، اما چرا این کار را انجام نمی دهیم؟ - وبلاگ توسعه دهنده ها

به گزارش وبلاگ توسعه دهنده ها، خبرنگاران- فیودور اورنوف، استاد زیست شناسی مولکولی و سلولی در دانشگاه برکلی کالیفرنیا است. او هم چنین ویرایشگر ژن در انستیتو ژنومیک نوآورانه است. او بنیانگذار Tune Therapeutics یک شرکت فناوری زیستی است که بر روی ویرایش اپی ژنوم متمرکز است. اورنوف نقش برجسته ای در زمینه ویرایش ژنوم ایفا نموده است. اورنوف و همکاران اش در سال 2005 میلادی اصطلاح ویرایش ژنوم را ابداع کردند و اولین استفاده از نوکلئاز انگشت روی (ZFN) (اولین سیستم پروتئینی متصل شونده به DNA قابل برنامه ریزی با کاربرد وسیع) را برای ویرایش DNA در سلول های انسانی نشان دادند. آثار اورنوف به عنوان چهره ای پیشگام در زمینه ویرایش ژنوم به طور گسترده ای مورد استناد و ارجاع علمی قرار گرفته است.

به گزارش وبلاگ توسعه دهنده ها به نقل از نیویورک تایمز، والدین یک دختر 2 ساله می نویسند که دخترشان ممکن است در یک سال آینده بمیرد، زیرا یک جهش ژنتیکی باعث از کار افتادن قلب او می گردد. مردی در اواسط 30 سالگی می نویسد: زمان برای من به سرعت در حال سپری شدن است.

مادری با دو فرزند که تحت تاثیر یک ژن معیوب است که بر شناخت، گفتار و تحرک تاثیر می گذارد می نویسد: دیدن کردن از هم پاشیده شدن پسران ام در مقابل چشمان ام دلخراش است. او می نویسد که یکی از پسران اش هنوز در حال راه رفتن است و در دانشگاه تحصیل می کند، اما فقط مسئله زمان است که او روی ویلچر بنشیند و شناخت اش کاهش یابد.

ایمیل های زیادی حاوی داستان های تراژیک و دردناک انسانی این چنینی را هر روز دریافت می کنم. بسیاری از افراد می نویسند تا ببینند آیا من می توانم دارویی بسازم تا به وسیله آن ژن ها را اصلاح کنم و از مرگ زودهنگام و قریب الوقوع افراد جلوگیری کنم یا خیر. آرزوی آنان آینده نگرانه نیست بسیاری از دانشمندان از جمله من برای امرار معاش کار اصلاح ژنتیکی دی ان ای را انجام می دهیم.

در طول یک دهه گذشته هزاران نفر موافقت نموده اند که در آزمایش های تجربی مهندسی ژنتیک شوند تا این درمان ها را توسعه داده و جان خود را نجات دهند. این درمان های ژنی که 50 سال پیش مطرح شد توسعه جدی خود را در سال 1989 میلادی شروع کردند. پس از آن، درمان های واقعی برای بچه ها متولد شده فاقد سیستم ایمنی کارآمد در اوایل دهه 2000 میلادی وارد عمل شدند.

چندین داروی ژن درمانی تایید شده در حال حاضر وجود دارد. همگی این دارو ها شامل گرفتن یک ویروس، جایگزینی محتویات مضر آن با یک ژن درمان نماینده بیماری و تزریق آن به یک فرد (یا قرار دادن سلول های فرد در معرض آن ویروس) هستند. اگرچه این درمان ها موثر هستند، اما ساخت آن دست و پا گیر و به شدت گران است: یک ژن درمانی که اخیرا برای افراد مبتلا به اختلال خونریزی ارثی تایید شده برای یک آمپول یک بار مصرف رکورد قیمت را شکسته و 3.5 میلیون دلار هزینه دارد که آن را به گران ترین دارو در دنیا تبدیل می کند.

ویرایش ژن یک فناوری بسیار تازهتر است و بر اساس دستاورد های ژن درمانی است. با این وجود، به جای استفاده از ویروس، ویرایش ژن به یک ماشین مولکولی به نام (کریسپر CRISPR) متکی است که می توان به آن دستور داد تا یک جهش در یک ژن تقریبا در هر موجود زنده ای را درست در جایی که آن اشتباه تایپی رخ می دهد ترمیم کند.

کاربرد های بالقوه کریسپر که بسیار متنوع و قابل توجه است از علوم پایه گرفته تا کشاورزی و تغییرات آب و هوایی را شامل می گردد. در پزشکی، ویرایش ژن به وسیله کریسپر به پزشکان اجازه می دهد تا به طور مستقیم اشتباهات تایپی را در DNA بیماران رفع نمایند.

به قدری پیشرفت اساسی در زمینه پزشکی ژنتیک حاصل شده که واضح است دانشمندان اکنون به یک رویای قابل توجه دست یافته اند: کنترل کلمه پردازنده مانند روی DNA. اولین فردی که با استفاده از کریسپر ویرایش ژنی شد تنها سه سال پیش به علت اختلال در فراوری گلبول های قرمز تحت درمان نهاده شد و از آن موقع به این سو این فناوری برای درمان نابینایی مادرزادی، بیماری سلول داسی شکل، بیماری قلبی، بیماری عصبی، سرطان و ایدز مورد استفاده نهاده شد.

علیرغم آن که تمام بیماری ها اساس تک ژنی ندارند بیشتر بیماری ها یک جزء ژنتیکی دارند. مطالعات اولیه نشان می دهد که شرایطی مانند بیماری قلبی، درد مزمن و بیماری آلزایمر را می توان با کریسپر درمان کرد. دکتر جنیفر دودنا برنده جایزه نوبل شیمی 2020 میلادی برای ویرایش ژن کریسپر به همراه دکتر امانوئل شارپنتیه به درستی درمان به وسیله کریسپر را به عنوان فرصتی عمیق برای تغییر مراقبت های بهداشتی برای بسیاری از افراد توصیف کرد.

دانشمندانی مانند من اکنون می توانند یک سناریوی ایده آل برای آینده دارو های کریسپر را تجسم نمایند: زمانی که در یک کودک 3 ماهه ابتلا به عفونت های مقاوم به آنتی بیوتیک شروع می گردد پزشک مراقبت اولیه او آزمایش DNA را تجویز می کند و 48 ساعت بعد ژن معیوب که از توسعه سیستم ایمنی طبیعی جلوگیری می کند، شناسایی شده است. یک پزشک به والدین آسیب دیده می گوید: مسئله ای نیست. ما فرزند شما را برای درمان اصلاحی کریسپر ارجاع می دهیم. درمان تحت پوشش بیمه خواهد بود و دو ماه به طول خواهد انجامید.

در این دو ماه چه اتفاقی خواهد افتاد؟ یک مرکز درمانی اختصاصی کریسپر در یک بیمارستان وابسته به دانشگاه تشخیص را گرفته و آن را به فرم سفارش برای یک مرکز فراوریی تبدیل می کند تا دارویی را ایجاد کند که ژن معیوب را ترمیم نماید. پس از یک ماه آزمایش و آنالیز داده ها به وسیله پزشکان بیمارستان و دانشمندان دانشگاه پزشک یک تزریق داخل وریدی ساده از داروی کریسپر را انجام می دهد و پس از سه روز بستری شدن در بیمارستان برای تایید کار ویرایش ژن طبق برنامه اجرا شده و بیمار مرخص شده و به خانه فرستاده می گردد.

درست همان طور که کریسپر زمانی مقوله ای خارج از داستان علمی تخیلی به نظر می رسید همه آن چه در پاراگراف های پیشین ذکر شد نیز ممکن است. هر مرحله از این فرآیند امروز از نظر فنی امکان پذیر است. نمونه هایی از سراسر دنیا امکانات و قابلیت هایی که کریسپر قادر به انجام آن است را نشان می دهند.

در چین، اخیرا از کریسپر برای درمان دو کودک 7 و 8 ساله مبتلا به یک بیماری ژنتیکی مرتبط با سلول داسی شکل به نام بتا تالاسمی استفاده شد. تا پیش از درمان، این بچه ها قادر به ایجاد گلبول های قرمز طبیعی نبودند و هر دو تا سه هفته یکبار احتیاج به تزریق خون داشتند. ظرف یک ماه پس از دریافت سلول های اصلاح شده ژنی انتقال خون به انتها رسید. هجده ماه بعد، بچه ها بدون علائم بیماری باقی ماندند.

در ایالات متحده و اروپا نیز پیشرفت چشمگیر بوده است. شرکت های فناوری زیستی CRISPR Therapeutics و Vertex 31 فرد مبتلا به بیماری سلول داسی شکل را درمان نموده اند افرادی که دیگر دوره های درد ناتوان نماینده ای را که مشخصه بیماری شان بوده را تجربه نمی نمایند. شرکت فناوری زیستی دیگری به نام Intellia Therapeutics با Regeneron همکاری کرد و از کریسپر برای غیرفعال کردن یک ژن سمی مملو از تایپی در کبد 15 نفر استفاده نمود. تنها یک ماه پس از این تزریق، 93 درصد از سم از جریان خون بیمارانی که بالاترین دوز داروی کریسپر را دریافت نموده بودند از بین رفت.

شرکت Verve Therapeutics در حال توسعه یک درمان کریسپر برای برای بیماری های قلبی با تمرکز اولیه بر یک فرم ژنتیکی شدید است. اگر Verve به هدف بلندپروازانه خود برای توسعه این رویکرد به بیماران مبتلا به نوع رایج بیماری قلبی دست یابد یک ویرایش ژن می تواند جایگزین دارو های روزانه مانند استاتین ها گردد. پزشکان در نقاط دیگر دنیا از کریسپر برای آزمایش درمانی بر روی افرادی که ناقل ویروس اچ آی وی هستند استفاده می نمایند. این آزمایش با قطع DNA ویروس از سیستم ایمنی بدن آنان صورت می گیرد. اگر آنان در این زمینه پیروز شوند این امکان وجود دارد که حدود 40 میلیون نفر بتوانند از آن بهره مند شوند.

با این وجود، پرسش این است: آیا آنان این کار را انجام خواهند داد؟ بیش از 400 میلیون نفر در سراسر دنیا به یکی از 7000 بیماری ناشی از جهش در ژن های منفرد مبتلا هستند. واقعیت آن است که بزرگترین موانع فنی برای استفاده از شیوه درمانی کریسپر فنی نیست بلکه حقوقی، مالی و سازمانی است.

دختر جوانی را که والدین اش به من گفتند ممکن است در سال آینده بمیرد در نظر بگیرید. در خصوص منظره درمان های کریسپر بر حسب تقاضا پیش تر شرح دادم. پس از خواندن ایمیل والدین آن دختر از یک پروتکل خوب تمرین شده با استفاده از نرم افزار های در دسترس به منظور مهندسی داروی کریسپر برای درمان او استفاده کردم. ابتدا نام ژن دارای اشتباه تایپی او را در مرورگر ژنوم انسان وارد می کنم. در مرحله بعد، با اشتباه تایپی روی امتداد DNA زوم می کنم.

نرم افزاری را اجرا می کنم که یک کریسپر برای ترمیم جهش طراحی می کند. من گزینه ها را آنالیز می کنم و امیدوارنماینده ترین گزینه را انتخاب می نمایم. در صفحه من یک رشته RNA ظاهر می گردد: GGACGUGAGUUUCAGCACGC. این راهنمای ما است: یک اسید نوکلئیک که کریسپر را به ترمیم جهش این دختر راهنمایی می کند.

چسباندن این رشته در فرم سفارش در وب سایت یکی از شرکت هایی که می توانند راهنمای کریسپر را بنا به درخواست خود اجرا می تواند منجر به جزء کلیدی یک داروی بالقوه نجات بخش در سه روز گردد. با این وجود، با بیش از 15 سال تجربه در ساخت چنین دارو های ویرایش ژنی و پیشبرد آن در آزمایش های بالینی می دانم که این فرآیند تنها اولین گام در یک سفر چهار ساله است که احتمالا دست کم 8 تا 10 میلیون دلار هزینه خواهد داشت.

طبق قوانین ایالات متحده و اروپا یک فرآیند دقیق برای کسب اطمینان از ایمنی و اثربخشی پزشکی تجربی در حال اجرا است. این کار با مطالعات دقیق با استفاده از سلول های انسانی در آزمایشگاه و در حیوانات صورت می گیرد و دست کم دو سال به طول می انجامد و اگر همه چیز آنالیز گردد دانشمندان گران ترین مرحله سفر را شروع می نمایند: ساخت داروی کریسپر که باید برای مطابقت با یک استاندارد نظارتی که به عنوان روش فراوری خوب شناخته می گردد مورد سنتز قرار گیرد.

این الزامات فدرال ایالات متحده که برای محافظت از بیماران در برابر دارو های معیوب طراحی شده ساخت کریسپر را تا یک سال به تاخیر می اندازد و بیش از یک میلیون دلار هزینه دارد و در پی آن بیش از یک سال برای آزمایش حیوانی زمان می برد. تمام این موارد پیش از آن که بتوانید از آن برای درمان بر روی یک انسان بهره ببرید رخ می دهند.

با توجه به این واقعیت ها، دختر 2 ساله مبتلا به جهش ژنتیکی شانس کمی برای درمان به موقع دارد. چه کسی 10 میلیون دلار برای ساخت دارویی برای اصلاح یک جهش خاص سرمایه گذاری خواهد نمود که پس از آن تنها برای یک فرد قابل استفاده است؟ حتی اگر پول در دسترس بود افراد مبتلا به چنین بیماری های نادری احتمالا در زمان تکمیل آزمایش های لازم می میرند. این موضوع به طرز ناراحت نماینده ای من را در پاسخ دهی به افرادی که خواهان نجات عزیزان شان با استفاده از مهندسی دارویی کریسپر می شوند ناتوان می سازد.

نمی توانم تصور کنم که باید پاسخ دهم: متاسفم که بگویم در حالی که می توانیم از کریسپر برای ترمیم جهش شما در لوله آزمایش استفاده کنیم نمی توانیم آن را در بدن تان وارد نماییم و مورد ویرایش قرار دهیم، زیرا این کار از نظر تجاری ارزان نیست. در عوض، اغلب سعی می کنم بیماران را با پزشکانی که احتمالا در خصوص بیماری آنان تخصص دارند مرتبط سازم.

مطالعه موردی از ژن درمانی با ویروس ها این مشکل را برجسته می سازد. دکتر دونالد کوهن از دانشگاه یو سی ال ای درمانی را برای یک بیماری ژنتیکی ویرانگر به نام کمبود شدید سیستم ایمنی ساخته است. او با همکاری با پزشکان دانشگاه کالج لندن از این شیوه برای درمان 50 کودک که مرگ شان حتمی بود استفاده کرد. چهل و هشت مورد درمان شدند. دو نفر دیگر پس از دریافت پیوند مغز استخوان زنده ماندند.

با این وجود، دانشگاه های دولتی در تجارت تجاری سازی دارو هایی که می سازند نیستند. به همین علت دانشگاه یو سی ال ای مجوز ساخت این داروی معجزه آسا را به یک شرکت فناوری زیستی دفاعی داده است. پس از آن که شرکت فناوری زیستی نتوانست از ساخت آن سود ببرد یو سی ال ای مجوز را پس گرفت و از استان کالیفرنیا برای درمان تعداد کمی از بچه ها در یک محیط دانشگاهی بودجه دریافت کرد.

چهار سالی که یو سی ال ای تحت نظارت انتفاعی بود هیچ کودکی تحت درمان قرار نگرفت. در کل بخش شرکت های انتفاعی که دارو های ژن درمانی را می سازند یک فرآیند هوشیارانه در حال اجرا است. حتی زمانی که آنان درمانی را ایجاد می نمایند که کارآمد باشد شرکت ها آن درمان را به قیمت بالایی ارائه می نمایند (حدود 2 تا 3 میلیون دلار برای هر بیمار) با این استدلال که یک درمان یکباره سیستم مراقبت های بهداشتی را از سال ها مراقبت های حمایتی پرهزینه نجات می دهد.

برای بیماری هایی که کمتر از 100 بیمار دارند چنین قیمت هایی هنوز برای این کوشش ها به منظور ایجاد مفهوم تجاری کافی نیست همان طور که یک شرکت فناوری زیستی به نام bluebird bio این موضوع را نشان داده است. Bluebird bio پس از 20 سال مهندسی ژن درمانی و پیروزیت قابل توجهی که در عرصه درمانی داشته حتی با وجود قیمت گذاری تازهترین داروی تایید شده خود که 3 میلیون دلار قیمت دارد اکنون برای حلال مسائل باقی ماندن کوشش می کند. یکی دیگر از شرکت های فناوری زیستی ویرایش ژن اخیرا آزمایش های بالینی یک بیماری نادر را با 300 بیمار در ایالات متحده متوقف کرد و گفت که ادامه آزمایش هایش از نظر مالی ارزان نیستند. بنابراین، سیستم انتفاعی فعلی برای بیماری ای که یک فرد را مبتلا می کند ساختن یک ژن درمانی یا درمان ویرایش ژن را به چالشی دلهره آور تبدیل می کند.

برای آن که درمان های کریسپر به واقعیت تبدیل شوند جامعه زیست دارویی باید کار را از مقررات شروع کند. به منظور درمان های پیشرفته برای بیماری های ژنتیکی که ده ها هزار نفر را تحت تاثیر قرار می دهند سازمان غذا و دارو یک روند آنالیز سال ها به خوبی تثبیت شده دارد. با این وجود، سازمان غذا و دارو احتیاجمند در نظر گرفتن یک فرآیند نظارتی تازه است که می تواند مسیر ساده تری را به منظور عرضه داروی بسیار مورد احتیاج کریسپر برای بیمارانی که دارای اشتباه تایپی ژنتیکی منحصر به فرد هستند ایجاد کند.

سابقه ای برای این مورد وجود دارد: از اواخر دهه 1990 میلادی سازمان غذا و دارو مسیر های نظارتی را برای نوآوری رده تازه ای از داروی های ژنومی برای سرطان یا درمان CAR-T که اکنون از نظر بالینی به طور گسترده ای استفاده می گردد تسهیل کرد. همین کار را می توان برای کریسپر نیز انجام داد.

با این وجود، ساده سازی مقررات کافی نخواهد بود. بودجه برای توسعه درمان بیماران که در آن بیماری خاص تک بیمار هستند از کجا تامین خواهد شد؟ شرکت های فناوری زیستی با توجه به هزینه های مالی بعید است که داوطلبانه این کار را انجام دهند اگرچه بخش انتفاعی می تواند با به اشتراک گذاشتن فناوری ها و منابعی که این کوشش را تسریع می کند سهم قابل توجهی در پیشبرد آن داشته باشد. بهره برداری از بودجه فدرال و استانی می تواند مسیری رو به جلو ایجاد کند. اخیرا سازمان غذا و دارو به همکاری کارآزمایی بالینی بین کارشناسان یو سی ال ای با همکاران ام در انستیتو ژنومیک نوآورانه برکلی برای یک رویکرد ویرایش ژن در بیماری سلول داسی شکل چراغ سبز نشان داده است. آزمایش ما تنها آزمایش تمام آکادمیک در کل فضای ویرایش ژن است، اما واقعیت آن است که برای درک واقعی ظرفیت بالقوه این فناوری باید ده ها کوشش از این دست در حال اجرا باشد.

این رویکرد یک پرسش سخت، اما اساسی را مطرح می سازد: چرا مالیات دهندگان میانه باید در ساخت دارو های بیماری های نادر مشارکت داشته باشند؟ آیا بهتر نیست این پول صرف یافتن درمان برای بیماری های رایج گردد؟

پاسخ این است: سرمایه گذاری بودجه عمومی در درمان های کریسپر برای بیماری های نادر نه تنها به درمان افراد مبتلا به جهش های غیرمعمول (جامعه ای دنیای و صد ها میلیون نفری) یاری می کند بلکه می تواند بینش هایی را ارائه دهد که می توانند در نوآوری بالینی کریسپر به درمان بیماری های رایج نیز تعمیم یابند.

با این وجود، برای چند سال آینده بیماری های ژنتیکی ویرانگر و سرطان جایی است که آزمایش های بالینی کریسپر باید متمرکز بر روی آن باقی بمانند. ابزار های امروزی نیز مشابه اولین آی پاد هستند که در زمان عرضه پیشرفتی هیجان انگیز محسوب می شد، اما در مقایسه با گوشی های تلفن همراه هوشمند امروزی هنوز هم فناوری پایینی داشت. تمام آن چه در خصوص چگونگی ویرایش ژنی افراد می آموزیم همراه با ادامه نوآوری کریسپر در بخش دانشگاهی و انتفاعی مبنایی برای درک عمیق تر چگونگی ویرایش ایمن DNA به منظور درمان و پیشگیری از بیماری های شایع وخیم فراهم می کند.

اختراع ویرایش ژن کریسپر به ما قدرت درمانی قابل توجهی می دهد. دانشمندان می توانند DNA یک فرد را در صورت احتیاج بازنویسی نمایند. با این وجود، تا زمانی که اوضاع به طور چشمگیری تغییر نکند میلیون ها نفری که کریسپر می تواند آنان را نجات دهد هرگز از آن سود نخواهند برد. ما باید و می توانیم دنیای با کریسپر را برای همه بسازیم.